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La intolleranza permanente al glutine, detta Celiachia, è un problema di frequente riscontro tra i consumatori di grano: da 1:100 ad 1:200 individui sono infatti celiaci perché non hanno geneticamente sviluppato tolleranza per le proteine collose del grano, dell'orzo, dell'avena e della segale. Si tratta del più comune problema cronico legato ad alimenti nel nostro mondo.
Uno dei sintomi più frequenti è la bassa statura, spesso associata a sfumati sintomi gastrointestinali e carenziali, ma anche isolata, senza alcun elemento che possa far pensare ad un malassorbimento.
Bassa statura Da tempo è stato chiarito che la bassa statura isolata (al di sotto del potenziale genetico familiare) è molto più frequentemente causata dalla celiachia che da un deficit ipofisario, che è cento volte più raro. Per questo nel valutare un soggetto con bassa statura, anche in assenza di alcun sintomo, e con un peso adeguato per la statura, è sempre utile includere l'analisi degli autoanticorpi specifici della celiachia. Sappiamo oggi che i celiaci esposti al glutine sviluppano un processo autoimmunitario, producendo anticorpi, una volta detti anti-reticolina, anti-endomisio o anti-cordone ombelicale, contro la Transglutaminasi tissutale umana, che è un enzima ubiquitario destinato alla formazione di citoscheletro e tessuti strutturali cicatriziali. Per questo la valutazione degli Anti-Endomisio (come oggi vengono comunemente denominati) è uno strumento prezioso per l'auxologo e l'endocrinologo, oltre che per il pediatra. Una volta fatta la diagnosi mediante biopsia intestinale, si inizierà la dieta priva di glutine e si potrà assistere al meraviglioso fenomeno della crescita di ripresa, che nel soggetto celiaco riconosce il suo modello biologico più esplicativo. Quali componenti genetiche dell'intolleranza al glutine? Il sistema HLA La predisposizione alla intolleranza al glutine viene trasmessa geneticamente, attraverso il sistema di identificazione degli antigeni estranei HLA. Vi sono, in aggiunta, altri geni coinvolti nella genesi della intolleranza. Dall'8 al 10% dei familiari di primo grado è affetto in modo silente, e, più raramente, in modo manifesto, dalla stessa intolleranza. Esiste inoltre una concordanza nel 75% e più dei gemelli monozigoti. Il gruppo dei geni del sistema HLA viene ereditato come aplotipi estesi, a causa del disequilibrio di legame, cioè si ereditano molto facilmente gruppi di geni contigui. L'intolleranza al glutine è legata specificamente alla presenza di geni della Classe II del sistema HLAdel sottogruppo DQ A e B, che sono in stretto legame con i geni del sottogruppo DR. I celiaci hanno dei geni DQA1*0501 e DQB1*0201 che codificano per una proteina alfa 8 dal gene DQ A)ed una beta (dal gene DQ B) che formano un eterodimero capace di riconoscere antigeni specifici del glutine. Questi due geni DQ sono in legame con geni DR di tipo 3,5,7 in modo da formare l'eterodimero alfa-beta sia in cis sullo stesso cromosoma (nel caso del DR3) che in trans su cromosomi diversi (nel caso del DR% e DR/). Circa il 90% dei celiaci hanno dunque i geni DR3-5-7, i casi negativi hanno invece un gene DR4 o DR9 che è legato alla produzione di una molecola DRB4 capace di formare un eterodimero non diverso da quello descritto. Rarissimi casi formano molecole di riconoscimento dell'antigene appena diverse da quelle descritte. In pratica i celiaci hanno un gene HLA specifico, legato alle sottoclassi DR3-5-7 ed a quella DR4-9. Ma anche il 25-30% dei loro familiari sani hanno gli stessi geni e non sono intolleranti. I geni dell'HLA marcano infatti la predisposizionee sono essenziali all'intolleranza, ma non spiegano l'intero meccanismo intrinseco della risposta immunitaria. Si calcola che dal 30 al 40% delle componenti genetiche della celiachia sia dovuto all'HLA specifico. In conclusione: senza questi geni specifici non si sviluppa celiachia, ma chi ha i geni e non produce anticorpi specifici contro la gliadina (AGA) e contro l'Endomisio (EMA) non ha la celiachia, come è oggi nota. L'analisi dei geni HLA serve per escludere che si possa essere intolleranti, non per confermare una diagnosi. Altre componenti genetiche Se il sistema HLA non spiega l'intera componente genetica, è indispensabile ricercare in altre zone del Genoma Umano geni candidati a contribuire alla genesi della Celiachia. Per questo abbiamo intrapreso, con il sostegno dell'Associazione Italiana Celiachia, una enorme impresa alla ricerca di geni candidati. Abbiamo infatti, in pochi mesi, costituito una banca centrale di DNA da famiglie di celiachia con due fratelli affetti (sib-pairs) ed in questi abbiamo studiato le aree genomiche in legame (linkage) con la malattia, analizzando quali differenze esistevano tra i genitori, non affetti da malattia, ed i due fratelli affetti, in ciascun nucleo familiare. Questa impresa è stata condotta all'istituto Genethon di Parigi da una squadra italo-francese che ha eseguito, mediante un grande sistema di analizzatori automatici di geni, circa 150.000 analisi genotipiche in 9 mesi. Sono state così identificate 3 aree genomiche su cromosomi diversi dal cromosoma 6, ove è stato confermato il ruolo predominante dell'HLA, che sono in linkage positivo con la malattia. Questo screening completo del Genoma Umano in soggetti celiaci ha permesso, per la prima volta, di identificare componenti geniche al di fuori dell'HLA, tra le quali una che sembra sia correlata al fenotipo clinico della intolleranza al glutine. Il prossimo futuro La celiachia è nota da 40 anni, ma solo negli ultimi 4 mesi sono stati fatti passi avanti che delineano un futuro diverso per i celiaci stessi. Già conoscevamo l'antigene (il glutine) e lo specifico sistema di riconoscimento dell'antigene (HLA). E' stato finalmente identificato l'autoanticorpo specifico che si lega al glutine, e sono state identificate aree genomiche al di fuori dell'HLA. Ci vorranno ancora degli anni, ma non molti, per aggiungere i pochi anelli che mancano alla catena patogenetica. Penso che vedremo con i nostri occhi chiarito il perché un antigene alimentare tanto comune causa danno a 5 milioni di europei. E non è più azzardato parlare di immunomodulazione (talora detta malamente _vaccino') per indurre tolleranza. Un futuro diverso, costruito, almeno per questa patologia, principalmente in Italia. Luigi Greco Troncone M, Greco L, Auricchio S (1996), Gluten-sensitive Enteropathy, Pediatric Clinics of North America, 43,355-373. Greco L, Tozzi AE, Mayer M, Grimaldi M (1987), Stato auxologico del soggetto celiaco in fase florida, Riv Ital Ped, 13,161-167. Greco L (1997), From the neolithic revolution to gluten intolerance: benefits and problems associated with the cultivation of wheat, J Ped Gastroenterol Nutrit, 24,s14-s16. |