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Sappiamo oggi che molte condizioni a cui è esposto il feto in utero durante momenti critici dello sviluppo dei vari organi possono avere effetti a distanza che permangono per tutta la vita.
In un articolo pubblicato nel numero 2 di questo giornale (maggio-agosto 1997) ho riassunto le nuove conoscenze sugli effetti a distanza delle condizioni fisiopatologiche che provocano un'alterata crescita fetale. Parlerò ora di tre situazioni in cui il feto è esposto in utero a determinate sostanze in modo non fisiologico, che sono state oggetto di recenti interessanti ricerche, tralasciando i più noti effetti di radiazioni, fumo, alcool, farmaci ed altre droghe.
Alimentazione materna I dati più significativi che la moderna ricerca ha ottenuto in questo campo si riferiscono agli effetti degli acidi grassi insaturi "trans", molecole artificiali che abbondano negli oli lavorati, nella margarina, in dolciumi, patatine fritte, brioche, fast-food ecc., e che l'organismo non riconosce dalle forme naturali "cis", nei processi di digestione, assorbimento intestinale ed integrazione nei fosfolipidi. Oggigiorno queste molecole prodotte dall'uomo rappresentano tra il 4 ed il 12% dei grassi consumati nei paesi industrializzati. Le molecole "trans" si comportano come agenti bloccanti le vie metaboliche che trasformano gli acidi grassi in acidi grassi polinsaturi a catena lunga, costituenti fondamentali delle membrane cellulari; in particolare lo sviluppo del cervello umano necessita di notevoli quantità di un acido grasso polinsaturo omega -3, detto DHA (gli acidi grassi a catena lunga omega-3 sono disponibili in alimenti di derivazione marina). Queste molecole "trans" sono trasmesse dalla madre al feto attraverso la placenta, hanno una concentrazione nel cordone ombelicale, a termine di gravidanza, simile a quella nel sangue materno, e livelli ancor più alti sono presenti nel cordone ombelicale di nati pretermine piccoli per l'età gestazionale (Koletzko, 1992). Carenza di zinco Vi sono sostanze che fungono da catalizzatori della sintesi di acidi grassi a catena lunga (zinco, magnesio e calcio) e quelle che bloccano tali reazioni, come gli acidi grassi "trans". La dieta moderna è purtroppo caratterizzata da una carenza di catalizzatori della desaturazione (per es. lo zinco), da un gran numero di sostanze che bloccano queste reazioni (per es. gli acidi grassi _trans'), di grassi saturi, e da un eccesso di omega 6 rispetto agli omega 3. Sulla base delle attuali conoscenze scientifiche, la crescita intrauterina, lo svilppo di vari organi e del cervello in particolare possono essere disturbati da una tale dieta. Consumare pesce di mare Un recente studio prospettico caso-controllo ha dimostrato che un aumentato introito di pesce marino ed una riduzione di cibi contenenti acidi grassi "trans", a partire dalla prima metà della gravidanza, comporta un minor numero di nascite pretermine ed un peso neonatale ed una circonferenza cranica alla nascita leggermente superiori (Odent et al, 1996). E' quindi consigliabile includere nella dieta sufficienti quantità di acidi grassi polinsaturi a catena lunga. Un consumo regolare di oli di pesce di mare (sgombro, aringa, sardina, salmone ecc.) garantisce che la dieta sia ricca in acidi grassi polinsaturi omega-3. Il pesce di mare contiene inoltre proteine di alta qualità, minerali come lo zinco ed il ferro, ed anche il selenio, uno dei principali anti-ossidanti. Carenza di anti-ossidanti Così come una carenza nella dieta di anti-ossidanti tende ad aumentare il rischio di pre-eclampsia ed eclampsia ("stress ossidativo") (Law et al., 1993), in teoria una dieta ricca in acidi grassi polinsaturi omega-3 dovrebbe prevenirle, riducendo il rapporto tra prostaciclina e trombassano 2 (Wang et al, 1991). Ciò è in accordo con l'alta frequenza di eclampsia nella provincia cinese di Heilong Jiang, un luogo dove si riscontra una mancanza di selenio nel terreno (Lu et al., 1990). Gli altri importanti anti-ossidanti presenti nella dieta sono la vitamina E, la vitamina C ed il beta carotene. E a chi non piace il pesce o è allergico ad esso? Potremo consigliare loro di prendere supplementi di zinco, essendo lo zinco un catalizzatore delle reazioni di desaturazione ed un ben noto fattore di crescita. Nella dieta moderna l'introito di zinco è spesso al di sotto delle quantità ottimali, anche perché il suolo ne sta diventando sempre più povero. Oppure di assumere capsule di acidi grassi polinsaturi a catena lunga, che sono sempre arricchite con vitamina E. Ormoni e stato emotivo Il raggiungimento dello stesso obiettivo può inoltre essere facilitato proteggendo la madre dagli stati emotivi associati al rilascio di ormoni dello stress (ad es. il cortisolo) che si comportano quali agenti bloccanti la sintesi di polinsaturi. Ogni operatore sanitario che assiste una donna in gravidanza dovrebbe essere a conoscenza di ciò e riflettere su come il proprio atteggiamento possa influenzare lo stato emotivo materno. Un certo stile di "assistenza" prenatale', che ponga l'attenzione costantemente su possibili problemi, tende ad aumentare il livello di ansia e se protratto nel tempo provocare, per i motivi detti, un disturbo della crescita fetale, con possibili implicazioni sia a breve che a lungo termine. Esposizione ad estrogeni in utero Per svariate ragioni anche embrioni e feti, oltre agli adulti, sono oggi esposti a livelli abnormemente elevati di estrogeni (Sharpe and Skakkeback, 1993). L'esposizione ad estrogeni artificiali è di gran lunga più preoccupante del consumo di sostanze naturali. L'uso di estrogeni sintetici come l'etinil-estradiolo, principio attivo di molte pillole contraccettive, è enorme; esso è molto potente e resistente alla degradazione, tanto da essere trovato nell'acqua di alcune città. Vi sono poi gli "xeno-estrogeni", agenti chimici ambientali che possiedono attività estrogenica, tra cui i pesticidi organo clorati (DDT, aldrina e dieldrina), che si accumulano nei tessuti grassi e non sono metabolizzati facilmente. Nonostante siano stati banditi negli anni '70, i loro livelli nei cibi restano costanti poiché sono ancora usati nelle industrie (ed illegalmente nelle fattorie) (Tuula Tuormaa, 1995). Inquinanti ad azione estrogenica Altri inquinanti possiedono azione estrogenica, come la diossina, i furani e gli alchilfenolpolietossilati (APEs). Uno studio ha dimostrato come una singola esposizione di ratti femmina gravide (al 15° giorno di gravidanza) a dosi minime di un tipo di diossina (TCDD) aumenta la frequenza del testicolo non disceso nella progenie e causa una riduzione dose-dipendente del pes dei testicoli e della conta spermatica nell'animale adulto (Mably et al., 1992). Gli APEs sono il secondo maggior gruppo di detergenti non ionici in commercio, con una produzione annuale di circa 100.000 tonnellate in Europa e di 300.000 tonnellate nel mondo. Sono stati ritrovati nell'acqua potabile nel New Jersey (1µg/L) (Clark et al., 1992). Anche gli scarichi di motori a petrolio possono contenere prodotti chimici ad attività estrogenica. Queste alte concentrazioni provocano una riduzione delle cellule di Leydig, che secernono testosterone, e perciò ostacolano la mascolinizzazione del tratto riproduttivo e dei genitali; provocano l'inibizione della secrezione dell'ormone ipotalamico FSH, riducendo così la moltiplicazione delle cellule coinvolte nella formazione dello sperma (cellule del Sertoli). Ciò è stato associato con la nota caduta della concentrazione media degli spermatozoi (da 113 milioni per ml nel 1938 a 66 milioni nel 1990) (Carlsen et al., 1992), con alterazioni qualitative del seme (morfologia della testa dello spermatozoo e nel suo grado di mobilità) (Auger et al., 1995), con l'aumento di anomalie del pene (in particolare di ipospadia) (Giwercman et al, 1992), di testicoli non discesi (Jackson,1988) e di cancri del testicolo (Forman, 1994). E nella femmina? Benché sia tuttora una pura speculazione, ci sono alte probabilità che l'esposizione a sostanze ad attività estrogenica durante la vita fetale crei un terreno favorevole allo sviluppo del cancro della mammella nell'adulto (vedi Sharpe and Skakkeback, 1993). Fisiologicamente i feti sono esposti a livelli di estrogeni di gran lunga superiori a quelli delle proprie madri, ma è stato affermato che oggi il liquido amniotico è sempre più un "mare di estrogeni" ed è quindi possibile che l'inquinamento dell'ambiente intrauterino sia responsabile di molti degli effetti a distanza. Farmaci in travaglio e tossicodipendenza Lo studio di Jacobson sulla correlazione tra uso di sostanze oppioidi durante il travaglio di parto ed il rischio di tossicodipendenza in adolescenza (Jacobson et al., 1990), ha dimostrato che la somministrazione di oppioidi, barbiturici e protossido per più di un'ora alla madre in travaglio, entro 10 ore prima della nascita, aumenta di ben 4.7 volte il rischio che il feto divenga tossicodipendente in età adulta (lo studio paragona i dati perinatali di 200 soggetti tossicodipendenti, nati a Stoccolma tra il 1945 ed il 1966, con quello di fratelli/sorelle non tossicodipendenti). Sulla base di precedenti studi e di dati disponibili da studi su animali, gli autori ipotizzano che ciò sia dovuto ad un "imprinting", processo mnemonico irreversibile che causa specifiche modificazioni neuroanatomiche, probabilmente mediato dagli alti livelli di catecolamine presenti nel travaglio; anche il testosterone facilita l'imprinting e ciò può spiegare il maggiore effetto rilevato nei maschi. Ovviamente ciò spiega solo uno dei possibili fattori predisponenti alla futura tossicodipendenza, condizione ad eziopatogenesi multifattoriale. Inoltre va considerato che la via di somministrazione e le dosi di tali farmaci erano diverse nel periodo al quale si riferisce lo studio rispetto a quello che viene praticato oggi. Nonostante ciò sarebbe interessante studiare se l'uso di oppioidi per l'analgesia peridurale, largamente in voga oggigiorno per l'analgesia durante il travaglio, possa avere effetti a lunga distanza. In conclusione, questi tre filoni di ricerca ci fanno capire ancora di più come le prime esperienze di vita, sia prenatali che postnatali precoci, siano momenti determinanti su cui indirizzare i nostri sforzi per promuovere la salute nell'uomo e come l'alimentazione, l'inquinamento ambientale, alcuni farmaci e fattori emotivi e psichici abbiano un ruolo preminente in tal senso. Gherardo Rapisardi Auger J, Kunstmann JM et al. (1995), Decline in semen qualit among fertile men in Paris during the past 20 years, N Engl J Med, 332,281-285. Carlsen E, Giwercman A et al. (1992), Evidence for decreasing quality of semen during the past 50 years, BMJ, 305,609-613. Clark LB (1992), Determination of alkylphenol ethoxylates and their acetic derivatives in drinking water, Intern J Environ Anal Chem, 47,167-180. Forman D, Moller H (1994), Testicular Cancer, Cancer Serv,19-20,323-341. Giwercman A, Skakkeback NE (1992), The human testis - an organ at risk? Int J Androl, 15,373-375. 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